ព័ត៌មាន

Cachexia គឺជាជំងឺប្រព័ន្ធដែលត្រូវបានកំណត់ដោយការសម្រកទម្ងន់ សាច់ដុំ និងជាលិកា adipose atrophy និងការរលាកជាប្រព័ន្ធ។ Cachexia គឺជាផលវិបាកចម្បងមួយ និងជាមូលហេតុនៃការស្លាប់ចំពោះអ្នកជំងឺមហារីក។ វាត្រូវបានគេប៉ាន់ប្រមាណថាឧប្បត្តិហេតុនៃ cachexia ចំពោះអ្នកជំងឺមហារីកអាចឈានដល់ 25% ទៅ 70% ហើយប្រហែល 9 លាននាក់នៅទូទាំងពិភពលោកទទួលរងនូវ cachexia ជារៀងរាល់ឆ្នាំ 80% នៃពួកគេត្រូវបានគេរំពឹងថានឹងស្លាប់ក្នុងរយៈពេលមួយឆ្នាំនៃការធ្វើរោគវិនិច្ឆ័យ។ លើសពីនេះទៀត cachexia ប៉ះពាល់យ៉ាងខ្លាំងដល់គុណភាពជីវិតរបស់អ្នកជំងឺ (QOL) និងធ្វើឱ្យការពុលដែលទាក់ទងនឹងការព្យាបាលកាន់តែធ្ងន់ធ្ងរ។

អន្តរាគមន៍ប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាពនៃ cachexia គឺមានសារៈសំខាន់ដ៏អស្ចារ្យសម្រាប់ការកែលម្អគុណភាពនៃជីវិត និងការព្យាករណ៍នៃអ្នកជំងឺមហារីក។ ទោះបីជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ទោះបីជាមានការរីកចម្រើនខ្លះក្នុងការសិក្សាអំពីយន្តការ pathophysiological នៃ cachexia ក៏ដោយ ក៏ថ្នាំជាច្រើនដែលត្រូវបានបង្កើតឡើងដោយផ្អែកលើយន្តការដែលអាចធ្វើបានគឺមានប្រសិទ្ធភាព ឬគ្មានប្រសិទ្ធភាព។ បច្ចុប្បន្នមិនមានការព្យាបាលប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាពដែលត្រូវបានអនុម័តដោយរដ្ឋបាលចំណីអាហារ និងឱសថសហរដ្ឋអាមេរិក (FDA) ទេ។

Cachexia (រោគសញ្ញាខ្ជះខ្ជាយ) គឺជារឿងធម្មតាណាស់ចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺមហារីកច្រើនប្រភេទ ដែលច្រើនតែបណ្តាលឱ្យស្រកទម្ងន់ ខ្ជះខ្ជាយសាច់ដុំ កាត់បន្ថយគុណភាពនៃជីវិត មុខងារចុះខ្សោយ និងការរស់រានមានជីវិតខ្លី។ យោងតាមស្តង់ដារដែលបានព្រមព្រៀងជាអន្តរជាតិ រោគសញ្ញាពហុកត្តានេះត្រូវបានកំណត់ថាជាសន្ទស្សន៍ម៉ាសរាងកាយ (BMI ទម្ងន់ [គីឡូក្រាម] បែងចែកដោយកម្ពស់ [m] ការ៉េ) តិចជាង 20 ឬចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺ sarcopenia ការសម្រកទម្ងន់លើសពី 5% ក្នុងរយៈពេលប្រាំមួយខែ ឬការស្រកទម្ងន់លើសពី 2% ។ បច្ចុប្បន្ននេះ គ្មានថ្នាំណាមួយត្រូវបានអនុម័តនៅក្នុងសហរដ្ឋអាមេរិក និងអឺរ៉ុបជាពិសេសសម្រាប់ការព្យាបាលជំងឺមហារីក cachexia ដែលជាលទ្ធផលជម្រើសនៃការព្យាបាលមានកំណត់។
គោលការណ៍ណែនាំថ្មីៗដែលណែនាំថ្នាំ olanzapine ក្នុងកម្រិតទាប ដើម្បីបង្កើនចំណង់អាហារ និងទម្ងន់ចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺមហារីកកម្រិតខ្ពស់ គឺភាគច្រើនផ្អែកលើលទ្ធផលនៃការសិក្សានៅមជ្ឈមណ្ឌលតែមួយ។ បន្ថែមពីលើនេះ ការប្រើប្រាស់រយៈពេលខ្លីនៃប្រូសេស្តេរ៉ូន analogues ឬ glucocorticoids អាចផ្តល់អត្ថប្រយោជន៍មានកម្រិត ប៉ុន្តែវាមានហានិភ័យនៃផលប៉ះពាល់អវិជ្ជមាន (ដូចជាការប្រើប្រាស់ប្រូសេស្តេរ៉ូនដែលទាក់ទងនឹងព្រឹត្តិការណ៍ thromboembolic) ។ ការសាកល្បងគ្លីនិកនៃឱសថផ្សេងទៀតបានបរាជ័យក្នុងការបង្ហាញពីប្រសិទ្ធភាពគ្រប់គ្រាន់ដើម្បីឈ្នះការអនុម័តបទប្បញ្ញត្តិ។ ទោះបីជាថ្នាំ anamorine (កំណែផ្ទាល់មាត់នៃការបញ្ចេញ peptides អ័រម៉ូនលូតលាស់) ត្រូវបានអនុម័តនៅក្នុងប្រទេសជប៉ុនសម្រាប់ការព្យាបាលជំងឺមហារីក cachexia ថ្នាំនេះគ្រាន់តែបង្កើនសមាសភាពរាងកាយក្នុងកម្រិតជាក់លាក់មួយ មិនធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវកម្លាំងនៃការក្តាប់នោះទេ ហើយទីបំផុតមិនត្រូវបានអនុម័តដោយរដ្ឋបាលចំណីអាហារ និងឱសថសហរដ្ឋអាមេរិក (FDA) នោះទេ។ មានតម្រូវការបន្ទាន់សម្រាប់ការព្យាបាលប្រកបដោយសុវត្ថិភាព ប្រសិទ្ធភាព និងគោលដៅសម្រាប់ជំងឺមហារីក cachexia ។
កត្តាភាពខុសគ្នានៃការលូតលាស់ 15 (GDF-15) គឺជា cytokine បង្កដោយភាពតានតឹងដែលភ្ជាប់ទៅនឹងកត្តា neurotrophic ដែលទទួលបានពី glia ដែលបានទទួលប្រូតេអ៊ីន alpha-like family (GFRAL) នៅក្នុងខួរក្បាលក្រោយ។ ផ្លូវ GDF-15-GFRAL ត្រូវបានគេកំណត់ថាជានិយតករសំខាន់នៃភាពអត់ឃ្លាន និងបទប្បញ្ញត្តិទម្ងន់ ហើយដើរតួនាទីក្នុងការបង្កើតជំងឺនៃ cachexia ។ នៅក្នុងគំរូសត្វ GDF-15 អាចបង្កឱ្យមាន cachexia ហើយការទប់ស្កាត់ GDF-15 អាចបន្ថយរោគសញ្ញានេះ។ លើសពីនេះទៀតកម្រិត GDF-15 កើនឡើងចំពោះអ្នកជំងឺមហារីកត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងការថយចុះនៃទំងន់រាងកាយ និងសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹង ការថយចុះកម្លាំង និងការរស់រានមានជីវិតខ្លី ដោយបញ្ជាក់ពីតម្លៃនៃ GDF-15 ជាគោលដៅព្យាបាលសក្តានុពល។
ponsegromab (PF-06946860) គឺជាអង់ទីករ monoclonal ដែលត្រូវបានជ្រើសរើសដោយមនុស្សជាតិដែលមានសមត្ថភាពភ្ជាប់ទៅនឹងការចរាចរ GDF-15 ដោយហេតុនេះរារាំងអន្តរកម្មរបស់វាជាមួយអ្នកទទួល GFRAL ។ ក្នុងការសាកល្បងដំណាក់កាលទី 1b តូចមួយ អ្នកជំងឺ 10 នាក់ដែលមានជំងឺមហារីកសួត និងកម្រិត GDF-15 ដែលកំពុងចរាចរកើនឡើងត្រូវបានព្យាបាលដោយ ponsegromab និងបានបង្ហាញពីភាពប្រសើរឡើងនៃទម្ងន់ ចំណង់អាហារ និងសកម្មភាពរាងកាយ ខណៈដែលកម្រិតសេរ៉ូម GDF-15 ត្រូវបានរារាំង និងផលប៉ះពាល់មានកម្រិតទាប។ ដោយផ្អែកលើបញ្ហានេះ យើងបានធ្វើការសាកល្បងព្យាបាលដំណាក់កាលទី 2 ដើម្បីវាយតម្លៃសុវត្ថិភាព និងប្រសិទ្ធភាពនៃ ponsegromab ចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺមហារីក cachexia ជាមួយនឹងកម្រិត GDF-15 ដែលកំពុងចរាចរកើនឡើង បើធៀបនឹង placebo ដើម្បីសាកល្បងសម្មតិកម្មថា GDF-15 គឺជាធាតុបង្កជំងឺចម្បងនៃជំងឺ។
ការសិក្សានេះបានរួមបញ្ចូលអ្នកជំងឺពេញវ័យដែលមាន cachexia ដែលត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងជំងឺមហារីក (មហារីកសួតមិនមែនកោសិកាតូច មហារីកលំពែង ឬមហារីកពោះវៀនធំ) ជាមួយនឹងកម្រិតសេរ៉ូម GDF-15 យ៉ាងហោចណាស់ 1500 pg/ml ពិន្ទុស្ថានភាពកាយសម្បទារបស់ Eastern Tumor Consortium (ECOG) ≤3 និងអាយុសង្ឃឹមរស់យ៉ាងតិច 4 ខែ។
អ្នកជំងឺដែលបានចុះឈ្មោះត្រូវបានគេកំណត់ដោយចៃដន្យឱ្យទទួលថ្នាំ ponsegromab 3 ដូស 100 mg, 200 mg, ឬ 400 mg, ឬ placebo, subcutaneously រៀងរាល់ 4 សប្តាហ៍ក្នុងសមាមាត្រនៃ 1: 1: 1 ។ ចំណុចបញ្ចប់ចម្បងគឺការផ្លាស់ប្តូរទម្ងន់រាងកាយទាក់ទងទៅនឹងបន្ទាត់មូលដ្ឋាននៅ 12 សប្តាហ៍។ ចំណុចបញ្ចប់បន្ទាប់បន្សំសំខាន់គឺការផ្លាស់ប្តូរពីបន្ទាត់មូលដ្ឋាននៅក្នុងពិន្ទុ anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS) ដែលជាការវាយតម្លៃនៃមុខងារព្យាបាលសម្រាប់ anorexia cachexia ។ ចំណុចបញ្ចប់បន្ទាប់បន្សំផ្សេងទៀតរួមមាន ពិន្ទុកំណត់ហេតុប្រចាំថ្ងៃរោគសញ្ញា cachexia ដែលទាក់ទងនឹងជំងឺមហារីក ការផ្លាស់ប្តូរមូលដ្ឋាននៃសកម្មភាពរាងកាយ និងចំណុចបញ្ចប់នៃការដើរដែលវាស់វែងដោយប្រើឧបករណ៍សុខភាពឌីជីថលដែលអាចពាក់បាន។ តម្រូវការពេលវេលាពាក់អប្បបរមាត្រូវបានបញ្ជាក់ជាមុន។ ការវាយតម្លៃសុវត្ថិភាពរួមមានចំនួននៃព្រឹត្តិការណ៍មិនល្អអំឡុងពេលព្យាបាល លទ្ធផលតេស្តមន្ទីរពិសោធន៍ សញ្ញាសំខាន់ៗ និងអេឡិចត្រូតបេះដូង។ ចំណុចបញ្ចប់នៃការស្រាវជ្រាវរួមមានការផ្លាស់ប្តូរមូលដ្ឋាននៅក្នុងសន្ទស្សន៍សាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹង (តំបន់សាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹងដែលបែងចែកដោយកម្ពស់ការ៉េ) ដែលទាក់ទងនឹងសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹងជាប្រព័ន្ធ។

អ្នកជំងឺសរុបចំនួន 187 នាក់ត្រូវបានជ្រើសរើសដោយចៃដន្យឱ្យទទួលថ្នាំ Ponsegromab 100 mg (អ្នកជំងឺ 46 នាក់) 200 mg (អ្នកជំងឺ 46 នាក់) 400 mg (អ្នកជំងឺ 50 នាក់) ឬ placebo (អ្នកជំងឺ 45 នាក់) ។ ចិតសិបបួននាក់ (40 ភាគរយ) មានជំងឺមហារីកសួតដែលមិនមែនជាកោសិកាតូច, 59 (32 ភាគរយ) មានជំងឺមហារីកលំពែង និង 54 (29 ភាគរយ) មានជំងឺមហារីកពោះវៀនធំ។
ភាពខុសគ្នារវាងក្រុម 100 mg, 200 mg, និង 400 mg និង placebo គឺ 1.22 kg, 1.92 kg, និង 2.81 kg រៀងគ្នា។

តួលេខនេះបង្ហាញពីចំណុចបញ្ចប់ចម្បង (ការផ្លាស់ប្តូរទំងន់រាងកាយពីកម្រិតមូលដ្ឋានដល់ 12 សប្តាហ៍) សម្រាប់អ្នកជំងឺដែលមានជំងឺមហារីក cachexia នៅក្នុងក្រុម ponsegromab និង placebo ។ បន្ទាប់ពីការកែតម្រូវហានិភ័យនៃការស្លាប់ និងព្រឹត្តិការណ៍ដំណាលគ្នាផ្សេងទៀត ដូចជាការរំខានក្នុងការព្យាបាល ចំណុចបញ្ចប់ចម្បងត្រូវបានវិភាគដោយគំរូ Emax ដែលបានកំណត់ដោយប្រើលទ្ធផលសប្តាហ៍ទី 12 ពីការវិភាគបណ្តោយរួមគ្នារបស់ Bayesian (ឆ្វេង) ។ ចំណុចបញ្ចប់បឋមក៏ត្រូវបានវិភាគក្នុងលក្ខណៈស្រដៀងគ្នាដែរ ដោយប្រើគោលដៅប៉ាន់ស្មានសម្រាប់ការព្យាបាលជាក់ស្តែង ដែលការសង្កេតបន្ទាប់ពីព្រឹត្តិការណ៍ដំណាលគ្នាទាំងអស់ត្រូវបានកាត់ឱ្យខ្លី (តួលេខត្រឹមត្រូវ)។ ចន្លោះពេលទំនុកចិត្ត (បង្ហាញក្នុងអត្ថបទ

ឥទ្ធិពលនៃ ponsegromab 400 mg លើទម្ងន់ខ្លួនគឺស្របគ្នានៅទូទាំងក្រុមរងដែលបានកំណត់ជាមុនសំខាន់ៗ រួមទាំងប្រភេទមហារីក សេរ៉ូម GDF-15 កម្រិត quartile ការប៉ះពាល់នឹងការព្យាបាលដោយគីមីផ្អែកលើផ្លាទីន BMI និងការរលាកប្រព័ន្ធមូលដ្ឋាន។ ការផ្លាស់ប្តូរទម្ងន់គឺស្របជាមួយនឹងការទប់ស្កាត់ GDF-15 នៅ 12 សប្តាហ៍។

ការជ្រើសរើសក្រុមរងសំខាន់ៗគឺផ្អែកលើការវិភាគបណ្តោយរួមគ្នាក្រោយហុក Bayesian ដែលត្រូវបានធ្វើឡើងបន្ទាប់ពីការកែតម្រូវហានិភ័យប្រកួតប្រជែងនៃការស្លាប់ដោយផ្អែកលើគោលដៅប៉ាន់ស្មាននៃយុទ្ធសាស្ត្រព្យាបាល។ ចន្លោះពេលទំនុកចិត្តមិនគួរប្រើជាការជំនួសសម្រាប់ការធ្វើតេស្តសម្មតិកម្មដោយគ្មានការកែតម្រូវច្រើននោះទេ។ BMI តំណាងឱ្យសន្ទស្សន៍ម៉ាសរាងកាយ CRP តំណាងឱ្យប្រូតេអ៊ីន C-reactive និង GDF-15 តំណាងឱ្យកត្តាភាពខុសគ្នានៃការលូតលាស់ 15 ។
នៅកម្រិតមូលដ្ឋាន សមាមាត្រខ្ពស់នៃអ្នកជំងឺនៅក្នុងក្រុម ponsegromab 200 mg បានរាយការណ៍ថាមិនមានការថយចុះនៃចំណង់អាហារទេ។ បើប្រៀបធៀបជាមួយ placebo អ្នកជំងឺក្នុងក្រុម ponsegromab 100 mg និង 400 mg បានរាយការណ៍ពីភាពប្រសើរឡើងនៃចំណង់អាហារពីកម្រិតមូលដ្ឋាននៅ 12 សប្តាហ៍ ជាមួយនឹងការកើនឡើងនៃពិន្ទុ FAACT-ACS នៃ 4.12 និង 4.5077 រៀងគ្នា។ មិនមានភាពខុសគ្នាខ្លាំងនៅក្នុងពិន្ទុ FAACT-ACS រវាងក្រុម 200 mg និងក្រុម placebo នោះទេ។
ដោយសារតែតម្រូវការពេលវេលាពាក់ និងបញ្ហាឧបករណ៍ដែលបានកំណត់ជាមុន អ្នកជំងឺ 59 និង 68 នាក់ បានផ្តល់ទិន្នន័យស្តីពីការផ្លាស់ប្តូរសកម្មភាពរាងកាយ និងចំណុចបញ្ចប់នៃការដើរទាក់ទងទៅនឹងបន្ទាត់មូលដ្ឋាន។ ក្នុងចំណោមអ្នកជំងឺទាំងនេះ បើប្រៀបធៀបទៅនឹងក្រុម placebo អ្នកជំងឺក្នុងក្រុម 400 mg មានការកើនឡើងនៃសកម្មភាពរួមនៅ 12 សប្តាហ៍ជាមួយនឹងការកើនឡើង 72 នាទីនៃសកម្មភាពរាងកាយមិនអង្គុយក្នុងមួយថ្ងៃ។ លើសពីនេះទៀតក្រុម 400 mg ក៏មានការកើនឡើងនៃសន្ទស្សន៍សាច់ដុំឆ្អឹងចង្កេះនៅសប្តាហ៍ទី 12 ។
ឧប្បត្តិហេតុនៃព្រឹត្តិការណ៍មិនល្អគឺ 70% នៅក្នុងក្រុម ponsegromab ធៀបនឹង 80% នៅក្នុងក្រុម placebo ហើយកើតឡើងក្នុង 90% នៃអ្នកជំងឺដែលទទួលការព្យាបាលដោយថ្នាំប្រឆាំងមហារីកជាប្រព័ន្ធក្នុងពេលដំណាលគ្នា។ ឧប្បត្តិហេតុនៃការចង្អោរនិងក្អួតគឺទាបជាងនៅក្នុងក្រុម ponsegromab ។