ព័ត៌មាន

ទោះបីជាកម្រមានក៏ដោយ ឧប្បត្តិហេតុទូទៅនៃការផ្ទុក lysosomal គឺប្រហែល 1 ក្នុងចំណោម 5,000 កំណើតរស់។ លើសពីនេះទៅទៀត ក្នុងចំណោមជំងឺផ្ទុក lysosomal ដែលគេស្គាល់ជិត 70 នោះ 70% ប៉ះពាល់ដល់ប្រព័ន្ធសរសៃប្រសាទកណ្តាល។ ភាពមិនប្រក្រតីនៃហ្សែនតែមួយទាំងនេះបណ្តាលឱ្យខូចមុខងារ lysosomal ដែលបណ្តាលឱ្យមានអស្ថេរភាពនៃការរំលាយអាហារ ភាពមិនប្រក្រតីនៃប្រូតេអ៊ីនគោលដៅថនិកសត្វនៃ rapamycin (mTOR ដែលជាធម្មតារារាំងការរលាក) ពិការភាពស្វ័យប្រវត្តិ និងការស្លាប់កោសិកាសរសៃប្រសាទ។ ការព្យាបាលជាច្រើនដែលផ្តោតលើយន្តការរោគសាស្ត្រមូលដ្ឋាននៃជំងឺផ្ទុក lysosomal ត្រូវបានអនុម័ត ឬកំពុងស្ថិតក្រោមការអភិវឌ្ឍន៍ រួមទាំងការព្យាបាលដោយជំនួសអង់ស៊ីម ការព្យាបាលដោយកាត់បន្ថយស្រទាប់ខាងក្រោម ការព្យាបាលដោយម៉ូលេគុល ការព្យាបាលដោយហ្សែន ការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន និងការព្យាបាលដោយប្រព័ន្ធប្រសាទ។

ប្រភេទជំងឺ Niemann-pick C គឺជាជំងឺដឹកជញ្ជូនកូលេស្តេរ៉ុលកោសិកាផ្ទុក lysosomal ដែលបណ្តាលមកពីការផ្លាស់ប្តូរ biallelic នៅក្នុង NPC1 (95%) ឬ NPC2 (5%) ។ រោគសញ្ញានៃប្រភេទ C នៃជម្ងឺ Niemann-Pick រួមមានការថយចុះនៃសរសៃប្រសាទយ៉ាងឆាប់រហ័ស និងធ្ងន់ធ្ងរក្នុងវ័យកុមារភាព ខណៈពេលដែលទម្រង់ចាប់ផ្តើមនៃអនីតិជន អនីតិជន និងមនុស្សពេញវ័យរួមមាន splenomegaly, ខ្វិនភ្នែក supranuclear និង cerebellar ataxia, dysarticulationia និងជំងឺវង្វេងរីកចម្រើន។

នៅក្នុងទិនានុប្បវត្តិនេះ Bremova-Ertl et al រាយការណ៍ពីលទ្ធផលនៃការធ្វើតេស្តប្រភេទ Crossover ដែលគ្រប់គ្រងដោយ placebo និងពិការភ្នែកពីរដង។ ការសាកល្បងបានប្រើភ្នាក់ងារការពារប្រព័ន្ធប្រសាទដ៏មានសក្តានុពល ដែលជា analogue អាស៊ីតអាមីណូ N-acetyl-L-leucine (NALL) ដើម្បីព្យាបាលជម្ងឺ Niemann-Pick ប្រភេទ C ។ ពួកគេបានជ្រើសរើសអ្នកជំងឺវ័យជំទង់ និងមនុស្សពេញវ័យដែលមានរោគសញ្ញាចំនួន 60 នាក់ ហើយលទ្ធផលបានបង្ហាញពីភាពប្រសើរឡើងគួរឱ្យកត់សម្គាល់នៅក្នុងពិន្ទុសរុប (ចំណុចបញ្ចប់បឋម) នៃមាត្រដ្ឋានវាយតម្លៃ និងវាយតម្លៃ Ataxia ។

ការសាកល្បងគ្លីនិកនៃ N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) ដែលជាប្រភេទជាតិសាសន៍នៃ NALL និង n-acetyl-D-leucine ហាក់ដូចជាត្រូវបានជំរុញដោយបទពិសោធន៍ភាគច្រើន៖ យន្តការនៃសកម្មភាពមិនត្រូវបានបកស្រាយច្បាស់លាស់ទេ។ N-acetyl-dl-leucine ត្រូវបានអនុម័តសម្រាប់ការព្យាបាលនៃការ vertigo ស្រួចស្រាវចាប់តាំងពីឆ្នាំ 1950; គំរូសត្វណែនាំថាថ្នាំនេះដំណើរការដោយការធ្វើឱ្យមានតុល្យភាពឡើងវិញនៃ overpolarization និង depolarization នៃណឺរ៉ូន vestibular medial ។ ក្រោយមក Srupp et al ។ បានរាយការណ៍ពីលទ្ធផលនៃការសិក្សារយៈពេលខ្លីដែលពួកគេបានសង្កេតឃើញភាពប្រសើរឡើងនៃរោគសញ្ញានៅក្នុងអ្នកជំងឺ 13 នាក់ដែលមានជំងឺខួរក្បាល degenerative cerebellar ataxia នៃ etiologies ផ្សេងៗ ការរកឃើញដែលធ្វើឱ្យមានការចាប់អារម្មណ៍ក្នុងការមើលថ្នាំម្តងទៀត។

យន្តការដែល n-acetyl-DL-leucine ធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវមុខងារសរសៃប្រសាទមិនទាន់ច្បាស់នៅឡើយទេ ប៉ុន្តែការរកឃើញនៅក្នុងគំរូកណ្តុរពីរ គឺមួយនៃជំងឺ Niemann-Pick ប្រភេទ C និងមួយទៀតនៃជំងឺ GM2 ganglioside storage disorder Variant O (Sandhoff disease) ដែលជាជំងឺ lysosomal neurodegenerative មួយផ្សេងទៀតបានជំរុញឱ្យមានការយកចិត្តទុកដាក់ចំពោះ NALL ។ ជាពិសេស ការរស់រានរបស់សត្វកណ្តុរ Npc1-/- ដែលត្រូវបានព្យាបាលដោយ n-acetyl-DL-leucine ឬ NALL (L-enantiomers) មានភាពប្រសើរឡើង ខណៈពេលដែលការរស់រានរបស់សត្វកណ្តុរដែលត្រូវបានព្យាបាលដោយ n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) មិនបានធ្វើទេ ដោយបង្ហាញថា NALL គឺជាទម្រង់សកម្មនៃថ្នាំ។ នៅក្នុងការសិក្សាស្រដៀងគ្នានៃ GM2 ganglioside disorder disorder O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucine បណ្តាលឱ្យមានការពន្យារអាយុជីវិតរបស់សត្វកណ្តុរតិចតួច ប៉ុន្តែគួរឱ្យកត់សម្គាល់។

ដើម្បីស្វែងយល់ពីយន្តការនៃសកម្មភាពរបស់ n-acetyl-DL-leucine អ្នកស្រាវជ្រាវបានស៊ើបអង្កេតផ្លូវមេតាប៉ូលីសនៃ leucine ដោយវាស់សារធាតុរំលាយអាហារនៅក្នុងជាលិកា cerebellar នៃសត្វ mutant ។ នៅក្នុងគំរូ O បំរែបំរួលនៃ GM2 ganglioside storage disorder, n-acetyl-DL-leucine ធ្វើឱ្យការរំលាយអាហារជាតិស្ករ និង glutamate មានលក្ខណៈធម្មតា បង្កើន autophagy និងបង្កើនកម្រិតនៃ superoxide dismutase (អ្នកបោសសំអាតអុកស៊ីសែនសកម្ម) ។ នៅក្នុងគំរូ C នៃជំងឺ Niemann-Pick ការផ្លាស់ប្តូរនៃការរំលាយអាហារជាតិស្ករ និងសារធាតុប្រឆាំងអុកស៊ីតកម្ម និងការធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងនៃការរំលាយអាហារថាមពល mitochondrial ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញ។ ទោះបីជា L-leucine គឺជាសារធាតុសកម្ម mTOR ដ៏ខ្លាំងក្លាក៏ដោយ ក៏មិនមានការផ្លាស់ប្តូរកម្រិត ឬ phosphorylation នៃ mTOR បន្ទាប់ពីការព្យាបាលជាមួយ n-acetyl-DL-leucine ឬ enantiomers របស់វានៅក្នុងគំរូកណ្តុរទាំងពីរនោះទេ។

ឥទ្ធិពលការពារប្រព័ន្ធប្រសាទរបស់ NALL ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងគំរូកណ្តុរនៃការប៉ះទង្គិច cortical ដែលបណ្តាលឱ្យមានរបួសខួរក្បាល។ ផលប៉ះពាល់ទាំងនេះរួមមានការបន្ថយសញ្ញាសម្គាល់ neuroinflammatory កាត់បន្ថយការស្លាប់កោសិកា cortical និងធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវលំហូរនៃ autophagy ។ បន្ទាប់ពីការព្យាបាល NALL មុខងារម៉ូទ័រ និងការយល់ដឹងរបស់សត្វកណ្តុរដែលរងរបួសត្រូវបានស្ដារឡើងវិញ ហើយទំហំដំបៅត្រូវបានកាត់បន្ថយ។

ប្រតិកម្មរលាកនៃប្រព័ន្ធសរសៃប្រសាទកណ្តាលគឺជាសញ្ញានៃជំងឺផ្ទុក lysosomal neurodegenerative ភាគច្រើន។ ប្រសិនបើការរលាកសរសៃប្រសាទអាចត្រូវបានកាត់បន្ថយជាមួយនឹងការព្យាបាល NALL នោះ រោគសញ្ញាគ្លីនិកនៃមនុស្សជាច្រើន ប្រសិនបើមិនមែនទាំងអស់នោះ ភាពមិនប្រក្រតីនៃការផ្ទុក lysosomal neurodegenerative អាចនឹងប្រសើរឡើង។ ដូចដែលការសិក្សានេះបង្ហាញ NALL ក៏ត្រូវបានគេរំពឹងថានឹងមានការរួមបញ្ចូលគ្នាជាមួយនឹងការព្យាបាលផ្សេងទៀតសម្រាប់ជំងឺផ្ទុក lysosomal ។

ភាពមិនប្រក្រតីនៃការផ្ទុក lysosomal ជាច្រើនក៏ត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹង cerebellar ataxia ផងដែរ។ យោងតាមការសិក្សាអន្តរជាតិដែលពាក់ព័ន្ធនឹងកុមារ និងមនុស្សពេញវ័យដែលមានជំងឺ GM2 ganglioside storage disorders (ជំងឺ Tay-Sachs និងជំងឺ Sandhoff) ataxia ត្រូវបានកាត់បន្ថយ ហើយការសំរបសំរួលម៉ូទ័របានប្រសើរឡើងបន្ទាប់ពីការព្យាបាល NALL ។ ទោះបីជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ការសាកល្បងដែលគ្រប់គ្រងដោយ placebo-controlled placebo ដ៏ធំ, ពហុកណ្តាល, ពិការភ្នែកពីរដង, ចៃដន្យបានបង្ហាញថា n-acetyl-DL-leucine មិនមានប្រសិទ្ធភាពព្យាបាលចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺ cerebellar ataxia ចម្រុះ (មិនទទួលមរតក និងមិនអាចពន្យល់បាន)។ ការរកឃើញនេះបង្ហាញថាប្រសិទ្ធភាពអាចត្រូវបានគេសង្កេតឃើញតែនៅក្នុងការសាកល្បងដែលពាក់ព័ន្ធនឹងអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺ cerebellar ataxia តំណពូជ និងយន្តការពាក់ព័ន្ធនៃសកម្មភាពដែលត្រូវបានវិភាគ។ លើសពីនេះទៀត ដោយសារតែ NALL កាត់បន្ថយការរលាកសរសៃប្រសាទ ដែលអាចនាំឱ្យមានរបួសខួរក្បាល ការសាកល្បង NALL សម្រាប់ការព្យាបាលរបួសខួរក្បាលអាចត្រូវបានគេពិចារណា។