ព័ត៌មាន

កម្រិតជាតិខ្លាញ់ក្នុងឈាមចម្រុះត្រូវបានកំណត់លក្ខណៈដោយការកើនឡើងកម្រិតប្លាស្មានៃ lipoproteins ដង់ស៊ីតេទាប (LDL) និង lipoproteins សម្បូរទ្រីគ្លីសេរីដ ដែលនាំឱ្យបង្កើនហានិភ័យនៃជំងឺសរសៃឈាមបេះដូង atherosclerotic នៅក្នុងអ្នកជំងឺនេះ។
ANGPTL3 រារាំង lipoprotein lipase និង endosepiase ក៏ដូចជាការស្រូបយកថ្លើមនៃ lipoproteins សម្បូរ triglyceride ។ អ្នកដឹកជញ្ជូននៃវ៉ារ្យ៉ង់អសកម្ម ANGPTL3 មានកម្រិតទាបនៃទ្រីគ្លីសេរីត កូលេស្តេរ៉ុល LDL កូលេស្តេរ៉ុល lipoprotein ដង់ស៊ីតេខ្ពស់ (HDL) និងកូលេស្តេរ៉ុលដែលមិនមែនជា HDL ក៏ដូចជាការថយចុះហានិភ័យនៃជំងឺសរសៃឈាមបេះដូង atherosclerotic ។ zodasiran គឺជាថ្នាំដែលជ្រៀតជ្រែក RNA (RNAi) តូចមួយដែលកំណត់គោលដៅកន្សោម ANGPTL3 នៅក្នុងថ្លើម។

កម្រិតជាតិខ្លាញ់ក្នុងឈាមចម្រុះ សំដៅទៅលើការកើនឡើងនៃកម្រិតកូឡេស្តេរ៉ុល lipoprotein ដង់ស៊ីតេទាប (LDL-C) និង lipoproteins សម្បូរទ្រីគ្លីសេរីត។ lipoproteins សម្បូរទ្រីគ្លីសេរីដ (រួមទាំង chylomicrons, lipoproteins ដង់ស៊ីតេទាបខ្លាំង (VLDL) និងកូលេស្តេរ៉ុលដែលនៅសេសសល់) ដើរតួនាទីយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការវិវត្តនៃជំងឺ atherosclerotic ។ មិនមានការព្យាបាលប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាពសម្រាប់ជំងឺលើសជាតិខ្លាញ់ក្នុងឈាមចម្រុះនោះទេ។
Bates ត្រូវបានគេដឹងថាកាត់បន្ថយកម្រិត triglyceride (TG) ប៉ុន្តែការកាត់បន្ថយមានកម្រិត។ ក្នុងពេលជាមួយគ្នានេះ ថ្នាំបញ្ចុះ TG រួមទាំង Bates (ដូចជាអាស៊ីត eicosapentaenoic acetic ជាដើម) មិនមានឥទ្ធិពលខ្លាំងលើហានិភ័យនៃជំងឺ atherosclerotic ដែលបណ្តាលមកពីការកើនឡើងកម្រិតកូឡេស្តេរ៉ុលដែលនៅសល់នោះទេ។ លើសពីនេះ ការសិក្សាពីមុនៗចំពោះអ្នកជំងឺដែលប្រើថ្នាំ Statin រួចហើយ បានបង្ហាញថា ការរួមបញ្ចូលគ្នានៃថ្នាំបញ្ចុះ TG មិនកាត់បន្ថយហានិភ័យនៃជំងឺសរសៃឈាមបេះដូងនោះទេ។ កត្តាទាំងនេះធ្វើឱ្យការព្យាបាលជំងឺទឹកនោមផ្អែមចម្រុះមានការលំបាកយ៉ាងខ្លាំង។
ANGPTL3 (ប្រូតេអ៊ីនដូច angiopoietin 3) គ្រប់គ្រងការរំលាយអាហារ lipids និង lipoprotein រួមទាំង TG និងកូលេស្តេរ៉ុល lipoprotein ដែលមិនដង់ស៊ីតេខ្ពស់ (HDL-C) ដោយរារាំង lipoprotein lipase, endosepiase និង low-density lipoprotein (LDL) receptor up-dependent lipoprotein វាត្រូវបានគេរកឃើញថាបំរែបំរួលអសកម្មនៃ ANGPTL3 នាំឱ្យមានការកើនឡើងនៃសកម្មភាព lipoprotein lipase និង endosepiase ដែលនាំឱ្យកម្រិត lipoprotein ប្លាស្មាទាបក្នុងករណីភាគច្រើន ទាំងនេះរួមមាន lipoproteins សម្បូរទ្រីគ្លីសេរីដ (ឧទាហរណ៍ Chylomicrons កូលេស្តេរ៉ុលសំណល់) VLDL ដង់ស៊ីតេមធ្យម LID-L lipoprotein (HDL), lipoprotein (a) និងសមាសធាតុកូលេស្តេរ៉ុលរបស់វា។ អ្នកដែលមានជម្ងឺ Heterozygous ដែលផ្ទុកវ៉ារ្យ៉ង់នេះមានការថយចុះប្រហែល 40% នៃហានិភ័យនៃជំងឺ atherosclerotic ហើយមិនបានរកឃើញ phenotype គ្លីនិកអវិជ្ជមានទេ។ ANGPTL3 ត្រូវបានបង្ហាញនៅក្នុងថ្លើម ហើយការព្យាបាលដោយការបំបិទហ្សែនដែលកំណត់គោលដៅ mRNA របស់វា ដែលត្រូវបានគេស្គាល់ថាជាថ្នាំ RNA (siRNA) ដែលជ្រៀតជ្រែកតូច គឺជាការព្យាបាលកូនកាត់ដ៏ជោគជ័យសម្រាប់ជំងឺលើសជាតិខ្លាញ់ក្នុងឈាម។
នៅថ្ងៃទី 12 ខែកញ្ញា ឆ្នាំ 2024 ទស្សនាវដ្តី New England Journal of Medicine (NEJM) បានចេញផ្សាយការសិក្សា ARCHES 2 ដែលបញ្ជាក់ថាថ្នាំ siRNA zodasiran បានកាត់បន្ថយកម្រិត TG យ៉ាងខ្លាំងចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានជាតិខ្លាញ់ក្នុងឈាមចម្រុះ [1] ។ ARCHES-2 គឺជាការសាកល្បងដំណាក់កាលទី 2b នៃការរុករកកម្រិតថ្នាំដែលគ្រប់គ្រងដោយ placebo និងពិការភ្នែកពីរដង។ អ្នកជំងឺសរុបចំនួន 204 នាក់ដែលមានជំងឺលើសជាតិខ្លាញ់ក្នុងឈាមចម្រុះ (កម្រិត TG តមអាហារ 150-499 mg/dL កម្រិត LDL-C ³70 mg/dL ឬកម្រិតមិនមែន HDL-C ³100 mg/dL) ត្រូវបានចុះឈ្មោះ។ ពួកគេត្រូវបានបែងចែកទៅជាក្រុម zodasiran 50 mg ក្រុម 100 mg ក្រុម 200 mg និងក្រុមគ្រប់គ្រង placebo ។ អ្នកជំងឺបានទទួលការចាក់ថ្នាំ subcutaneous នៅសប្តាហ៍ទី 1 និងទី 12 ហើយបានទទួលការតាមដានបន្តរហូតដល់សប្តាហ៍ទី 36 ។
ចំណុចបញ្ចប់ចម្បងគឺការផ្លាស់ប្តូរភាគរយនៅក្នុង TG ពីកម្រិតមូលដ្ឋានដល់សប្តាហ៍ទី 24 ។ ការសិក្សាបានរកឃើញថានៅសប្តាហ៍ទី 24 កម្រិត TG នៅក្នុងក្រុម zodasiran ត្រូវបានកាត់បន្ថយយ៉ាងខ្លាំងតាមវិធីដែលអាស្រ័យលើកម្រិតថ្នាំ (កម្រិត TG ក្នុងក្រុមដូសនីមួយៗត្រូវបានកាត់បន្ថយដោយ 51, 57 និង 63 ពិន្ទុភាគរយរៀងគ្នា បើប្រៀបធៀបជាមួយនឹងក្រុមដែលស្ថិតក្នុងក្រុម placebo ទាំងអស់។ 10) (P ANGPTL3 ក៏បានថយចុះផងដែរដោយ 54 ពិន្ទុភាគរយ 70 ពិន្ទុភាគរយ និង 74 ភាគរយរៀងគ្នា។ កម្រិត non-hdl-c ថយចុះ 29 ពិន្ទុភាគរយ 29 ភាគរយ និង 36 ភាគរយ កម្រិត apolipoprotein B ថយចុះ 19 ភាគរយ 15 ពិន្ទុភាគរយ និង 22 ភាគរយ ហើយកម្រិត LDL-C ថយចុះ 16 ភាគរយ 14 ភាគរយ និង 20 ភាគរយនៃលទ្ធផលសប្តាហ៍ទី 3 រៀងៗខ្លួន។ នៅក្នុងសប្តាហ៍ទី 24, zodasiran
ក្នុង 88% នៃអ្នកជំងឺក្នុងក្រុម 200 mg ការតមអាហារ TG បានធ្លាក់ចុះដល់កម្រិតធម្មតា។

ព្រួញក្រហមនៅថ្ងៃទី 1 និងទី 12 បង្ហាញពីការគ្រប់គ្រង zodasiran ឬ placebo ។

ការតមអាហារកម្រិត TG បានថយចុះមកធម្មតានៅសប្តាហ៍ទី 24 (150
mg/dL ឬតិចជាងនេះ)
សសរនីមួយៗតំណាងឱ្យអ្នកជំងឺម្នាក់។

ការសិក្សាក៏បានសង្កេតឃើញថា zotasiran មានសុវត្ថិភាពក្នុងគ្រប់ក្រុមដូសទាំងអស់ ដោយមានអ្នកជំងឺតែ 2 នាក់ប៉ុណ្ណោះដែលបញ្ឈប់ការសិក្សានេះដោយសារតែព្រឹត្តិការណ៍មិនល្អ (1 ក្នុងក្រុម placebo និង 1 ក្នុងក្រុម zotasiran 100 mg) ។ ព្រឹត្តិការណ៍អវិជ្ជមានធ្ងន់ធ្ងរទាំងអស់នៅក្នុងក្រុម zotasiran បានជាសះស្បើយឡើងវិញនៅចុងបញ្ចប់នៃការសិក្សា ហើយមានការស្លាប់មួយនៅក្នុងក្រុម placebo ។ ព្រឹត្តិការណ៍អវិជ្ជមានតែមួយគត់នៃការព្រួយបារម្ភគឺការកើនឡើងនៃ HBA1c នៅក្នុងក្រុម zotasiran 200 mg ធៀបនឹង placebo (ការផ្លាស់ប្តូរជាមធ្យមពីកម្រិតមូលដ្ឋានទៅសប្តាហ៍ទី 24 [±SD], 0.38±0.66% ទល់នឹង -0.03±0.88% ចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺទឹកនោមផ្អែម) ។ អ្នកជំងឺដែលមិនមានជំងឺទឹកនោមផ្អែមគឺ 0.12±0.19% ទល់នឹង -0.03±0.19%)។
ជាពិសេសអ្នកជំងឺស្ទើរតែទាំងអស់ក្នុងការសិក្សា (96%) កំពុងត្រូវបានព្យាបាលដោយថ្នាំ Statin (37% ជាថ្នាំ Statin ក្នុងកម្រិតខ្ពស់) 1% កំពុងត្រូវបានព្យាបាលដោយអង់ស៊ីមបំប្លែងប្រូតេអ៊ីន subtilysin 9 inhibitor (PCSK9i) និង 21% កំពុងត្រូវបានព្យាបាលដោយសារធាតុ fibrates ។ ដូច្នេះការបន្ថែម zodasiran លើមូលដ្ឋាននៃរបបព្យាបាលធម្មតាបច្ចុប្បន្ននៅតែទទួលបានប្រសិទ្ធភាពកាត់បន្ថយជាតិខ្លាញ់យ៉ាងច្រើន ដែលផ្តល់នូវរបបថ្មីសម្រាប់ការព្យាបាលនៃជាតិខ្លាញ់ក្នុងឈាមចម្រុះនាពេលអនាគត។
នៅសប្តាហ៍ទី 24 កម្រិតអតិបរមានៃ 200 mg នៃ zotasiran ក្នុងការសិក្សាបានកាត់បន្ថយកម្រិតកូឡេស្តេរ៉ុលដែលនៅសេសសល់ដោយ 34.4 mg/dL បើប្រៀបធៀបទៅនឹង placebo ។ ដោយផ្អែកលើគំរូបច្ចុប្បន្ន ការកាត់បន្ថយនេះត្រូវបានគេរំពឹងថានឹងកាត់បន្ថយព្រឹត្តិការណ៍អវិជ្ជមានសំខាន់ៗនៃបេះដូងបាន 20 ភាគរយ។ zodasiran មានសក្តានុពលក្នុងការប្រើជាការព្យាបាលដោយ monotherapy សម្រាប់សមាសធាតុ lipoprotein ទាំងអស់ដើម្បីកាត់បន្ថយហានិភ័យនៃព្រឹត្តិការណ៍សរសៃឈាមបេះដូងចំពោះអ្នកជំងឺ។ ដូច្នេះការស្រាវជ្រាវបន្ថែមគឺចាំបាច់ដើម្បីកំណត់សក្តានុពលនៃថ្នាំនេះក្នុងការកាត់បន្ថយហានិភ័យនៃជំងឺ atherosclerotic ។
ដំណាក់កាលទី 2b ការសិក្សា MUIR ដែលគ្រប់គ្រងដោយ placebo ដែលគ្រប់គ្រងដោយ placebo ដែលត្រូវបានបោះពុម្ពក្នុងពេលដំណាលគ្នានៅក្នុង NEJM បានប្រើប្រាស់ថ្នាំ siRNA មួយផ្សេងទៀតគឺ plozasiran ដើម្បីព្យាបាលលើសជាតិខ្លាញ់ក្នុងឈាមចម្រុះ [2] ។ plozasiran ត្រូវបានរចនាឡើងដើម្បីកាត់បន្ថយការបញ្ចេញមតិរបស់ APOC3 ដែលជាហ្សែនអ៊ិនកូដ apolipoprotein C3 (APOC3) ដែលជានិយតករនៃការរំលាយអាហារ TG នៅក្នុងថ្លើម ដោយហេតុនេះកាត់បន្ថយ TG និងកម្រិតកូឡេស្តេរ៉ុលដែលនៅសេសសល់។ ការថយចុះនៃ TG និងកម្រិតកូឡេស្តេរ៉ុលដែលនៅសេសសល់ដែលត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងការសិក្សាគឺស្រដៀងគ្នាទៅនឹងអ្វីដែលបានរកឃើញនៅក្នុងការសិក្សា ARCHES-2 ។ ដូច្នេះវាត្រូវបានគេសន្មត់ថាចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺលើសជាតិខ្លាញ់ក្នុងឈាមចម្រុះ ថ្នាំទាំងពីរនេះមានឥទ្ធិពលស្រដៀងគ្នាក្នុងការកាត់បន្ថយកម្រិតនៃ lipoprotein សម្បូរ triglyceride និងកូលេស្តេរ៉ុលដែលនៅសេសសល់។
លទ្ធផលនៃការសិក្សា siRNA ទាំងពីរបង្ហាញថា នេះគឺជាប្រភេទថ្នាំដែលមានជោគជ័យខ្លាំង ដែលនឹងនាំមកនូវជម្រើសថ្មីសម្រាប់ការព្យាបាលជំងឺទឹកនោមផ្អែមចម្រុះ និងធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវលទ្ធផលសរសៃឈាមបេះដូងចំពោះអ្នកជំងឺ។